《聊斋：魅首诡案》改编自中国古典志怪小说《聊斋志异》，故事背景设定在明代时期的一个小镇，围绕一桩离奇的命案展开。小镇上接连出现了几起神秘死亡事件，死者头颅离奇被夺，令人毛骨悚然。镇上的官府束手无策，民间传闻四起，认为这是魅鬼作祟。
影片的主线聚焦于年轻且机智的知县陆明，他秉持正义，决心探明真相。在调查过程中，陆明结识了才智过人的女书生柳青青，她不仅通晓医术，还善于分析谜题。两人联手揭开层层迷雾，逐渐发现案件背后隐藏着一段冤案和家族恩怨，原来所谓的“魅首”不过是人为伪装的阴谋。
故事高潮出现在陆明和柳青青深入鬼魅传说之地，面对伪装成魅鬼的罪犯，他们展开生死搏斗，最终真相大白，罪犯被绳之以法。影片结尾，陆明和柳青青带着对正义的坚守，继续守护着小镇的平安，传递出人性光辉与善恶有报的主题。